成人慢性活动性EB病毒感染和传染性单核细胞增多症的临床特征比较

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EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一类常见的疱疹病毒，人群感染率超过90%。青年人群首次感染后一般不会表现出明显的临床症状，之后便进入潜伏期，部分可出现传染性单核细胞增多症(Infectious mononucleosis，IM)样症状，主要表现为发热、淋巴结肿大及肝脾肿大，也可出现如消化道出血、间质性肺炎及视网膜炎等其他并发症^[ 1 ]。当患者表现为慢性或反复性IM样症状，伴随外周血EBV DNA载量高或EBV抗体异常，并排除目前已知可能引起类似症状的疾病后称为慢性活动性EB病毒感染(Chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)。CAEBV是一种EBV阳性多克隆、寡克隆或单克隆淋巴组织增殖性疾病，EBV感染B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)或T淋巴细胞后无法被有效清除并在体内持续增殖是其发病的主要机制^[ 2 ]。CAEBV在临床上较为少见，一般多发于儿童及青少年，但近年来成人CAEBV报道越来越多，且此病常可并发多脏器损伤，甚至可继发噬血细胞性淋巴组织细胞增生(Haemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)等严重并发症，预后往往比儿童差^{[ 3 , 4 ]}。目前除造血干细胞移植外，尚缺乏更有效的治疗方法，因此早期识别该病对于提高患者生存率及改善生活质量具有重要意义。本文回顾性分析了南京医科大学第一附属医院诊治的成人IM和CAEBV患者的临床特征及预后情况，现报道如下。

1　对象与方法

1.1　研究对象

以2011年1月至2019年12月于南京医科大学第一附属医院住院并诊断为CAEBV或IM的患者为研究对象，其中IM 56例，CAEBV 14例。纳入标准：(1)年龄≥14岁；(2)符合IM或CAEBV诊断标准；(3)临床资料完整。排除标准：(1)合并其他病原体感染；(2)合并其他自身免疫性疾病或其他可导致类似症状疾病。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过(2022-SR-345)。

1.2　EBV感染相关疾病的诊断标准

1.2.1　IM诊断标准

具备以下第1项，并具备第2或第3项：(1)满足下列任意3项临床表现：发热、咽峡炎、颈淋巴结肿大、肝脏肿大、脾脏肿大、眼睑水肿。(2)以下任一项非特异性实验室检查：外周血异型淋巴细胞比例≥0.10；外周血淋巴细胞比例>0.50或淋巴细胞绝对值>5.0×10⁹/L。(3)以下任一项原发性EBV感染的实验室检查：抗EBV衣壳抗体(抗EBV-CA)-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性且抗EBV核抗原(抗EBV-NA)-IgG抗体阴性；单一抗EBV-CA-IgG抗体阳性且EBV-CA-IgG为低亲和力抗体^[ 5 ]。

1.2.2　CAEBV诊断标准

(1)出现持续性或反复性IM样症状；(2)满足下列任意一项检查：抗EBV-CA和EBV早期抗原抗体异常升高；外周血或受累组织中检测到EBV DNA阳性；(3)不能用其他疾病解释的慢性病程^[ 6 ]。

1.2.3　HLH的诊断参照

2004年国际组织细胞协会修订的诊断指南^[ 7 ]。

1.3　观察指标

收集患者一般资料，包括人口学特征、临床表现、实验室检查及治疗预后。实验室检查包括入院后首次血常规、炎性指标、肝功能、凝血功能、血清EBV DNA载量及淋巴细胞亚群相对计数。肺部感染指具有咳嗽、咳痰等肺炎相关症状或体征，且胸部影像学提示存在炎性改变^[ 8 ]。

1.4　统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行分析。偏态分布的计量资料用中位数(M)和上下四分位数(Q₁，Q₃)表示，两组间比较采用曼-惠特尼U检验。计数资料以例(百分数)表示，采用χ²检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　一般临床资料比较

成人IM患者56例，年龄19.0(17.3，22.8)岁，其中男性39例(69.6%)；CAEBV患者14例，年龄36.0(23.8，50.5)岁，其中男性7例；两组性别差异无统计学意义(χ²＝1.918，P＝0.166)，CAEBV患者年龄大于IM患者(U＝90.0，P<0.001)。IM组患者无合并基础疾病，CAEBV组2例合并糖尿病，1例合并高血压。

2.2　临床特征比较

IM组55例(98.2%)发热，CAEBV组14例均发热，差异无统计学意义(P＝1.000)。IM组4例(7.1%)眼睑水肿，13例(23.2%)出现皮疹，CAEBV组3例(21.4%)眼睑水肿，5例(35.7%)出现皮疹，差异亦无统计学意义(χ²＝1.200和0.916，P＝1.200和0.916)。CAEBV组咽痛、咽部充血、扁桃体肿大、淋巴结肿大比例低于IM组；肺部感染、嗜睡/烦躁、脾肿大比例则高于IM组，差异均具有统计学意义(P<0.05或<0.01)。两组患者主要临床特征比较见 表1 。CAEBV患者中5例以EBV-HLH起病，IM患者无1例合并HLH。

2.3　实验室检查

2.3.1　外周血细胞和炎症指标比较

CAEBV组7例出现全血细胞减低；4例出现两系减低，其中白细胞及血小板减低1例，血红蛋白及血小板减低2例，白细胞及血红蛋白减低1例。IM组3例出现血红蛋白及血小板减低。CAEBV组患者的白细胞计数、淋巴细胞比例、异型淋巴细胞比例、血红蛋白及血小板计数均低于IM组，中性粒细胞比例、C-反应蛋白、红细胞沉降率及血清铁蛋白均高于IM组，差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)( 表2 )。

2.3.2　肝功能和凝血功能指标比较

两组患者肝功能、凝血功能指标比较具体结果见 表3 。IM组丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)及乳酸脱氢酶(LDH)水平高于CAEBV组，其中ALT、GGT差异具有统计学意义(P<0.01)。CAEBV组活化部分凝血活酶时间(APTT)水平显著高于IM组，白蛋白(Alb)水平则低于IM组，差异均具有统计学意义(P<0.01)。

2.3.3　淋巴细胞亚群比较

CAEBV组CD3⁺T淋巴细胞、CD8⁺T淋巴细胞比例分别低于IM组，CD4⁺T淋巴细胞比例、CD4⁺/CD8⁺T淋巴细胞比值及B淋巴细胞比例分别高于IM组，差异均具有统计学意义(P<0.001)。两组患者淋巴细胞亚群比较具体结果见 表4 。

2.3.4　血清EBV DNA定量比较

CAEBV组血清EBV DNA载量为411 000.0(109 500.0，1 485 000.0)拷贝/mL，明显高于IM组的36 900.0(10 700.0，103 000.0)拷贝/mL，且两组差异有统计学意义(U＝115.000，P<0.05)。

2.4　治疗及转归

IM组50例给予抗病毒治疗(更昔洛韦、伐昔洛韦等)，23例使用糖皮质激素，4例静脉输注丙种球蛋白，56例患者均好转出院。CAEBV组12例接受抗病毒治疗(更昔洛韦、伐昔洛韦等)，其中死亡7例，存活2例，失访3例；10例接受糖皮质激素治疗；2例静脉输注丙种球蛋白；4例进行了化学治疗，1例进展为淋巴瘤，接受化学治疗后行造血干细胞移植，存活至今；未接受抗病毒治疗的CAEBV患者死亡1例，存活1例。CAEBV组共6例合并HLH，其中死亡5例，失访1例；未合并HLH的患者死亡3例，存活3例，失访2例。

3　讨论

EBV是一种嗜人类淋巴细胞疱疹病毒，在口咽部上皮组织中增生并感染B淋巴细胞，这些细胞通过血液循环形成全身性感染。青春期后的急性EBV感染部分可发展为IM，由于免疫过度激活表现为发热、肝脾大和淋巴结肿大等^[ 9 ]。当免疫功能无法维持宿主与病毒之间的平衡时，EBV再次激活并增殖引起CAEBV^[ 10 ]。本研究通过对IM和CAEBV的临床特征、辅助检查及治疗转归进行分析，以便更好地鉴别诊断，尽早治疗，改善预后。

CAEBV及IM症状复杂多样且不具有特异性，均可累及呼吸、消化及神经等多个系统。EBV累及中枢神经系统时，主要包括脑炎、脑膜炎及脑脊髓炎，具体表现为意识障碍、共济失调等，急性感染多为病毒直接侵袭，慢性感染多因自身免疫反应导致脑组织损伤。既往研究显示，1%~7%的IM患者累及神经系统，CAEBV患者中5%~30%累及神经系统，但两种疾病的比较尚缺乏进一步研究^{[ 9 , 11 , 12 , 13 ]}。本研究中CAEBV组35.7%的患者出现嗜睡/烦躁，发病率显著高于IM组(7.1%)。此外，EBV也可累及呼吸系统，IM常表现为支气管炎、支气管肺炎等，而CAEBV除上述表现外，也可合并间质性肺炎、急性纤维素性机化性肺炎等危及生命的并发症，本研究分析发现CAEBV组较IM组更易发生肺部感染，可能与患者病情较重，长期卧床，呼吸道分泌物长时间淤积有关，这一发现对CAEBV的早期诊断提供了一定的指导价值^{[ 4 , 14 ]}。

CAEBV累及消化道时，常误诊为克罗恩病及溃疡性结肠炎等炎症性肠病。Liu等^[ 15 ]的分析显示间歇性发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、EBV DNA载量升高及组织病理学特征是鉴别CAEBV相关性肠炎及炎症性肠病的依据，且EBER原位杂交检测对于CAEBV相关性肠病的敏感度约100%。本研究中两组患者多出现消化道症状，当患者存在类似于炎症性肠病的表现且合并IM样症状时，应警惕CAEBV累及肠道^[ 16 ]。此外，相关研究还显示进行性皮肤损害是评估疾病状态的一个重要指标^[ 17 ]。本研究中患者均有不同程度的皮肤损害，包括口周疱疹、黏膜破溃及皮疹等，应动态观察皮肤损害状态，综合评估病情，指导患者的治疗。

研究结果显示，EBV DNA载量升高、血小板计数降低、白蛋白降低及铁蛋白升高是CAEBV患者死亡的独立危险因素^[ 18 ]。本研究中CAEBV组EBV DNA载量、铁蛋白水平高于IM组，血小板计数及白蛋白水平低于IM组，表明CAEBV与IM相比病情更重、预后更差^[ 19 ]。病毒载量升高，提示CAEBV患者可能处于持续感染的状态，血小板计数降低提示患者有出血倾向及止血能力的下降。作为一种急性时相蛋白，铁蛋白升高提示患者炎症水平显著上升；血清白蛋白降低不仅提示机体存在营养不良，抵抗力下降，同时大量消耗脂肪、肌肉，易导致呼吸肌萎缩，出现肺部感染。此外，本研究发现CAEBV组更易出现两系或三系细胞减少，与相关报道一致^[ 20 ]。

EBV具有逃避宿主免疫应答的能力，初次感染后便能在人体内终身潜伏，淋巴细胞亚群是反映免疫状态的重要实验室指标。有研究显示^[ 18 ]，IM患者淋巴细胞计数显著升高，以CD8⁺T淋巴细胞绝对计数显著升高为主要特点；而CAEBV患者淋巴细胞计数明显下降，以CD4⁺T淋巴细胞、CD8⁺T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞绝对计数显著降低为主，与患者长期暴露于EBV抗原的刺激下，T淋巴细胞无法持续增殖而进入耗竭状态，及大量外周血髓源性抑制细胞对T淋巴细胞的抑制作用有关^[ 21 ]。本研究发现，CAEBV组淋巴细胞、异形淋巴细胞、CD3⁺T淋巴细胞、CD8⁺T淋巴细胞比例较IM组更低，CD4⁺T淋巴细胞比例、CD4⁺/CD8⁺T淋巴细胞比值、B淋巴细胞比例较IM组更高，与相关报道^[ 22 ]的结果相似，进一步提示机体处于免疫异常紊乱状态。此外，CAEBV患者体内EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞功能较低，提示其清除病毒并维持宿主与病毒平衡的能力较差，也是患者出现迁延难愈的IM样症状的原因之一^[ 23 ]。本研究还发现CAEBV患者的炎症指标如中性粒细胞比例、C-反应蛋白、红细胞沉降率、血清铁蛋白水平远高于IM患者，提示CAEBV患者存在免疫系统失衡的同时存在高炎症水平。

IM为自限性疾病，预后大多较佳。CAEBV患者除了容易继发淋巴瘤、白血病等外，继发HLH的风险亦较大，合并HLH或进展为淋巴瘤的CAEBV患者常出现出血、感染、多器官衰竭及弥散性血管内凝血，这也是导致其预后较差的原因之一。本研究显示CAEBV组病情更重，与其他报道结果相似^[ 24 ]。IM无特殊治疗，主要予以对症治疗。抗病毒治疗是否能使IM患者受益仍存在争议。本研究中，无论是否接受抗病毒治疗的IM患者均好转出院，仍需扩大样本进一步分析。CAEBV的传统治疗主要包括抗病毒治疗等。本研究中使用更昔洛韦等药物抗病毒治疗并未取得明显疗效，这与药物无法抑制淋巴细胞分裂期的病毒复制有关，与既往研究结果相似^[ 25 ]。CAEBV合并HLH时，病死率更高，预后更差，但暂无确切推荐方案，多采用综合治疗。Sawada等^[ 26 ]提出了三步治疗法，包括免疫治疗、联合化疗及造血干细胞移植。现在认为造血干细胞移植有利于患者免疫重建，是CAEBV的根本性治疗方法，未接受造血干细胞移植的患者多于确诊后10~15年死亡，但移植后并发症的高发生率限制了其临床应用。此外，单克隆抗体、蛋白酶抑制剂、Janus激酶抑制剂及输注EBV细胞毒性T淋巴细胞的疗效有待进一步探究^[ 27 ]。因此当患者合并HLH时，提示其病情危重，应早期给予积极治疗，适时进行造血干细胞移植。

综上所述，虽然CAEBV临床表现缺乏特异性，但大多数患者均有反复发热、淋巴结肿大、肝脾大及皮疹等表现，有实验室指标如血细胞、肝功能等的异常。因此，在排除其他可能的疾病后，对于年龄较大且合并肺部感染、嗜睡/烦躁的EBV感染患者，临床医师应注意监测血常规、肝功能、血清EBV DNA载量及外周血淋巴细胞亚群，以早期明确是否有CAEBV的可能，并及时给予相应治疗以改善患者生存质量、延长患者生存时间。

引用：蒲琴琴,胡南南,戴艳,等. 成人慢性活动性EB病毒感染和传染性单核细胞增多症的临床特征比较[J]. 中华临床感染病杂志,2022,15(05)：360-365,378.

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